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Thèse

NPM1C, une cible dans le traitement des leucémies aigues myéloides

Résumé : La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie très hétérogène du point de vue génétique. Malgré les avancées dans la caractérisation moléculaire de la LAM, les taux de survie des patients restent assez modestes. Le pronostic de ces patients dépend en grande partie des anomalies cytogénétiques et moléculaires acquises. La nucléophosmine-1 (NPM1) est un gène essentiel codant pour une protéine nucléocytoplasmique, qui fait la navette entre le nucléole, le noyau et le cytoplasme mais demeure localisée principalement dans le nucléole. NPM1 joue plusieurs rôles dont la stabilisation de la protéine suppresseur de tumeur p14ARF, la régulation de la biogenèse des ribosomes, le contrôle de la duplication des centrosomes, la réponse aux stimuli de stress et l’activation de P53. NPM1 est considéré comme un des gènes les plus fréquemment mutés dans la LAM, représentant environ un tiers des patients (LAM avec NPM1c). Dans les protéines mutées NPM1c, deux résidus de tryptophane à l'extrémité C-terminale sont perdus et un signal d'exportation nucléaire est créé. Cela conduit à une accumulation ectopique et aberrante de la protéine NPM1c, ainsi que la protéine normale NPM1, dans le cytoplasme des blastes. Ceci joue un rôle majeur dans la leucémogénèse et l’établissement de la LAM. La protéine de la leucémie promyélocytaire (PML) organise des corps nucléaires (CN) qui contrôlent la protéolyse et la sénescence induite par la voie P53. Les CN PML sont désorganisés dans la LAM avec NPM1c. L'acide rétinoïque (AR) est une hormone favorisant la différenciation des cellules myéloïdes. L’addition de l’AR à la chimiothérapie augmente la survie des patients LAM avec mutation NPM1c. Nous avons précédemment démontré que l’AR et le trioxyde d’Arsenic (ATO) fonctionnent en synergie pour induire la dégradation de la protéine NPM1c, inhiber la croissance et induire l’apoptose des cellules leucémiques exprimant NPM1c. D’une manière importante, l’association AR/ATO a entrainé la baisse significative du nombre de blastes dans la moelle osseuse chez certains patients atteints de LAM avec NPM1c, et a conduit à la restauration de la localisation nucléaire de NPM1 et de PML. L’objectif principal du travail en cours était de dévoiler les voies biochimiques conduisant au catabolisme de NPM1c et d’élucider les mécanismes moléculaires de l’activité anti-leucémique de l’association AR/ATO. Nous démontrons que PML est nécessaire pour la dégradation de NPM1c induite par l’association AR/ATO. Dans les blastes primaires de patients LAM avec NPM1c, l’AR augmente rapidement le taux d'expression basal de PML, via l'inhibition de Pin-1, et avant la dégradation de la NPM1c. l’induction de PML par l’AR conduit à la stabilisation de P53 et prépare pour la reformation des CN par l'ATO, pour induire par la suite une hyper-activation de P53. En outre, l’association AR/ATO induit des réponses dépendantes de PML, associées à l'activation de P53 in vivo dans les souris xénogreffées avec des cellules LAM NPM1c. D’une manière très importante, l’association AR/ATO a induit une rémission complète, quoique transitoire, chez un patient LAM avec NPM1c démontrant l’efficacité clinique de cette association. Nous démontrons également que la dégradation de NPM1c induite par l'ATO se produit par le biais de la voie PML/ SUMO/RNF4/Protéasome, qui coopère avec une ubiquitination directe induite par l’AR. Nos études identifient un parallélisme flagrant avec la leucémie aiguë promyélocytaire, et ouvrent des horizons pour les applications cliniques de thérapies ciblées contre les LAM avec NPM1c. De plus, l'activation de Pin-1 et la perte de PML dans plusieurs types de tumeurs suggèrent qu’au-delà des LAM avec NPM1c, l'axe AR/ATO/Pin-1/PML/P53 pourrait être plus largement exploité au niveau thérapeutique, surtout dans les tumeurs malignes sensibles à l’association AR/ATO.
Type de document :
Thèse
Liste complète des métadonnées

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-03036805
Contributeur : Abes Star :  Contact
Soumis le : mercredi 2 décembre 2020 - 18:53:07
Dernière modification le : samedi 12 décembre 2020 - 17:49:58

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  • HAL Id : tel-03036805, version 1

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Rita Hleihel. NPM1C, une cible dans le traitement des leucémies aigues myéloides. Médecine humaine et pathologie. Université Sorbonne Paris Cité, 2019. Français. ⟨NNT : 2019USPCC095⟩. ⟨tel-03036805⟩

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