Importance of microtubule and F-actin architecture for proper chromosome alignment in mouse oocyte
Importance de l’architecture des microtubules et de l'actine pour l'alignement des chromosomes dans l'ovocyte de souris
Résumé
Meiosis produces male and female haploid gametes. Female meiosis is highly prone to chromosome segregation errors. Indeed, at least 10 % of human pregnancies produce aneuploid embryos, the errors leading to aneuploidy almost always occurring in the oocyte. Understanding the origin of these errors is therefore a major issue. During my PhD, I studied chromosome alignment and segregation in mouse oocytes from two different angles:1) In eukaryotes, the structure orchestrating chromosome alignment and segregation is the microtubule spindle. Whereas mitotic spindles assemble from two centrosomes that are major microtubule organizing centers (MTOCs) containing centrioles, meiotic spindles in oocytes lack centrioles. Thus, oocytes use alternative ways to assemble and position their spindle. In mouse oocytes, the spindle is not assembled by centrosomes but spindle microtubules are nucleated from multiple acentriolar MTOCs. I used the kinesin-14 HSET as a tool to shift meiotic spindle assembly towards a mitotic mode. This induces severe chromosome misalignment. Thus, the unique mechanism of meiotic spindle assembly is essential to prevent chromosome misalignment and production of aneuploidy gametes.2) In mitosis, centrosomes nucleate astral microtubules. Oocytes lack astral microtubules and thus meiotic spindle positioning depends only on F-actin. In particular, it relies on the nucleation of a cortical actin thickening leading to a decrease in cortical tension. We used two different tools that nucleate de novo an actin thickening to artificially decrease cortical tension in mouse oocytes, creating extra-soft oocytes. Chromosome alignment is severely impaired in these extra-soft oocytes. It relies on myosin II deregulation since decreasing myosin II activity in extra-soft oocytes rescues chromosome alignment. Aberrant low cortical tension could thus generate aneuploidy in oocytes, contributing to the very high aneuploidy rate measured in female meiosis.
La méiose produit les gamètes haploïdes mâles et femelles. Chez la femme, la méiose est fortement sujette aux erreurs de ségrégation des chromosomes. En effet, au moins 10% des grossesses humaines produisent des embryons aneuploïdes suite à des défauts de séparation des chromosomes qui ont presque toujours lieu dans l’ovocyte. Comprendre l’origine de ces défauts est donc un enjeu sociétal majeur. Durant ma thèse, j’ai étudié l’alignement et la ségrégation des chromosomes dans l’ovocyte de souris sous deux angles différents :1) Chez les eucaryotes, le fuseau de microtubules est la structure qui gouverne l’alignement puis la séparation des chromosomes. En mitose, le fuseau est assemblé par deux centrosomes contenant des centrioles, constituant les centres organisateurs de microtubules majeurs (MTOCs). Au contraire, les ovocytes sont dépourvus de centrioles, imposant un mode de formation et de positionnement du fuseau méiotique atypique. J’ai utilisé la kinesin-14 HSET comme un outil pour faire passer l’organisation du fuseau ovocytaire d’un mode méiotique à un mode mitotique, ce qui induit des défauts d’alignement des chromosomes. Le mécanisme unique d’assemblage du fuseau méiotique est donc essentiel pour empêcher les défauts d’alignement des chromosomes et la production de gamètes aneuploïdes.2) En mitose, les centrosomes nucléent aussi les microtubules astraux qui permettent de positionner le fuseau dans la cellule. Les ovocytes étant dépourvus de microtubules astraux, le positionnement de leur fuseau dépend uniquement de l’actine. En particulier, cela repose sur un épaississement cortical d’actine qui ramollit le cortex en diminuant la tension corticale. Nous avons utilisé deux outils différents qui diminuent artificiellement la tension corticale dans les ovocytes de souris. L'alignement des chromosomes est sévèrement altéré dans ces ovocytes extra-mous du fait de dérégulations de la myosine II. En effet, une diminution de l'activité de la myosine II dans les ovocytes extra-mous restore l'alignement des chromosomes. Des dérégulations de la tension corticale pourraient ainsi générer de l’aneuploïdie, contribuant au taux élevé d'aneuploïdie déjà observé dans les gamètes femelles.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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